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生物造药中常温注射用水分配系统的设计与执行

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颁布功夫：2024-07-11 09:33

以有关律例和技术指南为切入点，结合生物造药注射用水的特点，分析和总结了常用的常温注射用水分配系统设计规划。并对其中的旁路冷点，储罐旁通冷循环和子回路冷循环的具体设计细节和执行难点进行了探求。会商了局已在工程实际中经过检验，能够作为类似系统设计与装置的参考。会商还结合了推算流体力学技术。

生物药作为药品，在20世纪80年代起头产业化，近年来占据着越来越沉要的角色。2012年底国务院颁布了《生物产业发展规划》，将生物产业列为国民经济的支柱产业。2015年起头，大量的本钱起头涌入，大批海表人才起头回归，国内生物药迎来了蓬勃发展期。注射用水作为关键的产品原辅料之一，在生物造药中占有很沉要的职位。

生物造药的注射用水的需要

通用要求

依照中国、欧盟和美国药典，注射用水水质必要切合以下要求，如表1 所示。

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表1 列国药典注射用水水质要求

列国注射用水的要求根基是一致的，欧美检测项较少是由于蓬勃国度的饮用水要求高于我国，并且三步法电导率检测中已蕴含pH、氨等限值要求。

现今合格的产水设备都能产出达到以上要求的注射用水，各大厂商也已将自己的产品尺度化。所以一个工厂水质的不变重要在于其分配系统设计是否合理、装置质量是否严格、验证是否充分、预防性守护是否全面实时，日常监测是否拥有代表性。

生物造药注射用水特点

生物制品出产过程中必要用到大量的注射用水。并且由于大无数产品不耐热，常温注射用水需要又占了重要用量。除去洗濯机，设备 CIP，灌装前的洗瓶等必要热注射用水表，其他根基都为常温需要。好比单抗、苗出产中无论是细胞造就，造就基配置，缓冲液配置，蛋白收成，纯化还是灌装造剂城市用到大量常温注射用水，使用温度通常在 25 ℃左右。

具体以一个典型的 2 000 L 一次性反映器出产单克隆抗体和相应的下游纯化为例，如表2 所示。选取通例流加模式，蛋白表白量 4g/L，收成选取深层过滤，下游纯化选取亲和层析加阴阳离子层析工艺。

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表2 2000L动物细胞悬浮造就造备单克隆抗体常温注射用水耗量（每批）

由表2 可知，一个批次的产品用掉了约 32 t 左右的常温注射用水。表2 统计的只是原液出产部门，没有蕴含灌装造剂的用量，但已可见生物造药对常温注射用水需要量很大。

常用常温注射用水分配设计规划

对于贮存与分配方式，律例是必必要满足的要求。凭据《药品出产质量治理规范（2010 年订正）》第 99 条：注射用水的贮存和分配该当可能预防微生物的助长，注射用水可选取 70℃以上保温循环[4]。新版欧盟 GMP 附录 1《无菌产品出产（订正稿）》中划定：注射用水的造备应由切合经确认的尺度的水造备，应选取尽可能降低微生物助长的方式贮存与分配（例如，通过在 70℃以上温度持续循环）[5]。WHO第 55 届药物造剂规范专家委员会技术汇报 TRS No.1033 附录 3《造药用水 GMP 指南》指出纯水和注射用水贮存和分配应设计为回路，陆续循环，必要时维持系统在较高温度（例如>70℃）。若是工艺必要降低水温，则应尽可能在短功夫内降温。在系统确认期间应证明冷循环持续功夫满足要求。

所以，循环、热贮存都是列国 GMP 推荐的注射用水分配方式，其他温度循环也是允许的，但持续功夫在验证阶段需确认其满足系统和水质要求，这就给常温循环注射用水分配提供了律例凭据。

具体到工程实际上，分配系统的种类和选择，ISPE Baseline 第 4 卷给出了较全面的例子，其判断选择图如图1 所示[6]。

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图1 水系统分配大局判断图

该判断图涵盖了纯水和注射用水的各类分配大局。依照律例要求，注射用水通常为热贮存，循环分配系统。结合生物造药注射用水多种温度需要，常温用水量大，用点多的特点。其常温注射用水分配系统通常选用储罐旁通冷循环（Cooled BypassCirculation），子回路冷循环（Cooled Sub-loop）和二次分配冷循环系统（Secondary Distribution）。对于一些比力分散的用点，同时结合旁路（Slip stream）或带热消毒的冷点进行分配系统的设计。

常温循环注射用水分配系统案例分析

二次分配冷循环系统，带热消毒的冷用点，这 2种系统是较早的传统设计，拥有投资和运行成本较高的弊端，本文不再累赘，着沉会商旁路冷用点，储罐旁通冷循环和子回路冷循环系统。

旁路冷点

对于常见的单个用点或邻近的 2 至 3 个使用点降温使用，通常使用该规划。相对于必要引入纯蒸汽消毒的冷用点，旁路冷点在不用水时，一向处于热水自消毒状态，更有利于降低系统微生物负荷，并且投资和运行用度都较低。未达到使用温度前的注射用水能够直接排掉也能够返回主循环。若采取排放战术，可将使用阀、排放阀、回水阀以及取样阀集成为一个零死角的块阀，其典型的系统图如图2 所示。

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图2 注射用水旁路冷点系统图（冷水不回流）

若使用点设计用量较大，并且未达使用温度的水选取返回主循环的设计，回水会引起主循环温度降落较多，应在旁路装置调节阀和流量计，对系统节造要求较高。既要节造主循环冷热水混合后的温度，又要让旁路管路内的水维持在齐全湍流状态，其典型系统图如图3 所示。

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图3 带回水流量调节的注射用水旁路冷点系统图（冷水回流）

对于旁路，重要的阻力降为注射用水换热器。干净型双管板换热器阻力降通常在 0.01 ~ 0.07 MPa，单个旁路阻力在 0.02 ~ 0.08 MPa。依照并联管路各支路阻力一样道理，每个旁路的阻力也会反映在主循环上。若该类型用点太多，最后整个循环系统的压力降会较大，并且市售卫生型循环泵的扬程通常不超过0.8 MPa，因而现着实项目中，也很少见到超过 8 个旁路冷点串联在一个循环分配系统内。

储罐旁通冷循环

注射用水若按冷循环设计，通常不会设计冷水储罐。由于储罐内水流动慢，低温贮存通常必要 4 ℃以下，能耗很大。所以，冷循环有 2 种设计思路。一种是降温使用后，回水又升温，而后进入储罐，达到热存储的主张。这种降温又升温的系统，能耗也比力大，本文不进行会商。另一种思路是使用时齐全低温循环，待到系统没有降温需要时，再将循环管路温度升至 70℃以上。该类系统，按升温后是否回到储罐，又分为带储罐的旁通冷循环和无储罐的子回路冷循环。

储罐旁通冷循环典型系统简图如图4 所示。

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图4 注射用水储罐旁通冷循环系统简图

对于这种冷循环，当有冷水使用需要时，换热器进冷冻水给注射用水降温，关关冷循环回罐的阀门。当用水实现，关关冷冻水进水，升温换热器给注射用水进行升温，待冷循环回水达到 70℃以上，自动打开冷循环回罐的阀门。由于用水时，没有热水回到储罐，为了维持热贮存的温度，通常必要设计储罐的夹套加热职能。

结合生物造药多种温度的需要，能够将热注射用水用点，好比洗濯机，设备 CIP，带上旁路冷点组成热循环，与冷循环共用储罐，如图5 所示。这样既能克服降温使用时，储罐内水不流动的弊端，又免去加热夹套的设计。

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图5 冷热循环共用储罐的注射用水系统简图

子回路冷循环

子回路冷循环类似于二次分配系统，必要在一次分配系统（热循环）引出一个用点作为水源，区别在于该系统不带水储罐，投资和运行用度都较低。典型的子回路冷循环系统简图如图6 所示。

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图6 注射用水子回路冷循环系统简图与改进的进水阀示意图

在冷循环不进水时，为了削减死水，冷循环进水阀门前后必要做到 2D。使用通常的阀门，前后的通路都做到 2D 比力难题�Ｄ芄凰伎冀溲坊厮苯咏尤虢惶�，同时集成取样阀，定造一个多通路阀。

对于冷热水在阀门腔体内混合，可能增长返回主循环冷水量的顾虑，进行 3 维建模，设定相应的天堑前提，而后对内部流体进行 CFD 推算，如图 7 所示。

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图7 改进的冷循环进水阀三维模型与内部流体网格划分示意图

从下面的温度散布图能够看出：冷水 25℃（298 K）的回水，对主管路 78℃（351K）的热水根基没有影响。注明冷循环回水对热循环的温度降微乎其微，如图 8 所示。

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图8 冷循环进水阀内部温度散布（进水状态）

同时，快率矢量也显示：在维持冷循环回水压力幼于热水供水压力时，冷热水交代面处，冷水根基没有返流。这一了局在现实项目中也得到了证实，选取该多通路阀的系统，冷循环使用时，热循环回水温度只比平时回水时低了 0.5℃左右，如图9 所示。

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图9 冷循环进水阀内部快率矢量图（进水状态）与部门放大图

值妥贴心的是，为了维持主循环相对冷循环的压力，设计上需采取一系列思考。首先，主循环泵的流量要覆盖主循环与冷循环同时使用的峰值量。其次，大型冷循环应尽量将冷循环主阀靠近主循环泵出口，作为主循环的前几个用点比力合适，能够削减主循环供水压力颠簸。最后，大型冷循环用水量最好要做节造，而不只是通过冷循环泵来限度。法式内能够限造最大用水量，达到设计值后不允许再开用点。另表，冷循环的温度节造也对回水温度传感器的装置有更高的要求，其地位肯定要能的确反映冷循环回水的温度，而不能被热循环进水的温度所滋扰。

笔者现实项目中使用的逻辑是，当系统达到设计值后，再有新的用水需要，系统进入列队逻辑，依照用水优先级和各用点开启阀门先后挨次综合思考。若思考到配液定容时阀门关幼，并未按设计流量进行使用的成分，能够将列队判断关联换热器后的温度，或者在泵出口增长流量计，和回水流量做差值推算现实用水量，但这些也会增长系统的复杂度。

实现语

常温注射用水分配可分为不带泵的单点或多点串联系统，带泵的大型冷循环系统。生物造药注射用水分配系统通常结合 2 类系统进行设计。对于旁路冷点，必要着沉思考旁路的流快和阻力。对于大型带泵冷循环系统，带罐旁通冷循环系统较单一，但投资相比不带罐系统较高。对于不带罐的子循环系统，拥有投资较低的利益，但对系统节造提出了更高的要求。利用 CFD 技术，对优化的子循环进水阀门内流体进行数值仿照，能够看到集成的多通路阀对系统的不变和简化起到了积极的作用，并在项目实际了局中得到了证实。

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